Ao receber as ilhas em doação, D. Fernando recebeu, simultaneamente, o direito de as povoar. Para recompensar os "descobridores" do arquipélago, a ilha de Santiago, a primeira a ser povoada, foi partilhada em duas capitanias: a meridional (então Ribeira Grande e actualmente, Cidade Velha), foi atribuída a Antonio de Noli e mais tarde, a setentrional (Alcatrazes), a Diogo Afonso. Foi-lhes acordado, paralelamente, o cargo de capitães-donatários: por um lado, beneficiavam de largos privilégios económicos e por outro, detinham o direito de estabelecer impostos, conceder enfiteuse e terras aos colonos em regime de sesmaria; detinham, igualmente, extensos poderes de jurisdição, embora limitados pelo Tribunal do Reino em relação às causas penais.

Desde a primeira metade do século XV, introduziu-se em Santiago o sistema de Morgadios e Capelas que viria a ser abolido em 1864.

Antonio de Noli foi o primeiro a chegar a Santiago, em 14625, acompanhado de alguns membros da sua família e de portugueses do Alentejo e do Algarve; instalaram-se na Ribeira Grande, dando início ao primeiro povoado. Essa localidade foi escolhida por ser dotada de uma enseada defronte da foz de uma então rica ribeira e por possuir recantos onde os navios podiam abrigar-se. Dispunha igualmente, nas proximidades imediatas, de terreno onde viriam a ser lançadas as bases de desenvolvimento de uma agricultura de rentabilidade e outra de subsistência.

O rigor do clima tropical, a impossibilidade de praticar o mesmo tipo de culturas a que estavam habituados e a própria fraqueza demográfica de Portugal – cuja população não se tinha reconstituído ainda da enorme quebra provocada pela peste negra que devastou o país no século XIV – constituíram verdadeiros entraves à fixação europeia em Cabo Verde.

Assim, para promover a imigração europeia e poder recorrer à mão de obra escrava, D. Fernando solicita ao seu irmão e obtém, grandes liberdades e privilégios, através da Carta Régia de 12 de Junho de 14666. Com efeito, o rei D. Afonso V concedeu a D. Fernando, uma espécie de jurisdição em matéria cível e criminal em relação a todos os "Mouros, Negros ou Brancos, livres ou escravos que fossem cristãos", e aos habitantes de Cabo Verde, o direito perpétuo de fazer o comércio e o tráfico de escravos, em todas as regiões da então Costa da Guiné (que ia do rio Senegal à Serra Leoa), exceptuando a feitoria de Arguim, cuja exploração estava reservada à Coroa. Mercadores reinóis e castelhanos fixaram-se à volta do porto da Ribeira Grande, dando início à formação de uma próspera comunidade de moradores e vizinhos.

Pela sua posição privilegiada, a meio caminho entre os três continentes e para mais, em frente da dita Costa dos Escravos, Santiago tornou-se cedo a placa giratória da navegação transatlântica: ponto de escala e de aprovisionamento dos navios, ponte de penetração portuguesa no continente, entreposto de escravos posteriormente exportados para a Europa - particularmente para Portugal e Espanha - e para as Américas. Durante os dois primeiros séculos de colonização, os escravos representaram, seguramente, a mercadoria mais importante das exportações caboverdianas.

Nos primeiros tempos, os escravos eram trazidos de toda a dita Costa. Mas, com a entrada em cena de outras potências coloniais (França, Holanda, Inglaterra), a reserva de escravos da Coroa ficou reduzida aos limites da Guiné Bissau que englobava, até 1886, a Casamansa (Senegal)7.

No povoamento das ilhas, não houve apenas escravos, houve também negros livres, nomeadamente, banhuns, cassangas, e brâmes, que acompanhavam espontaneamente os comerciantes, mercenários e capitães de navios; muitos deles falavam a língua portuguesa e alguns vinham a Santiago para serem cristianizados8.

Entre os portugueses, diz Simão de Barros9, foram os originários da Madeira que forneceram o maior número de indivíduos, no processo de formação do povo caboverdiano. Houve nobres, mas também deportados políticos e de direito comum.